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Effets Indésirables d’origine Immunologique et modifications de traitement

Cette section fournit des informations détaillées sur la prise en charge des effets indésirables d’origine immunologique (EII).

Veuillez noter que les grades des effets indésirables sont définis selon le NCI CTCAE Version 4.0 ; le grade 5 est équivalent au décès.

PNEUMOPATHIE INFLAMMATOIRE D’ORIGINE IMMUNOLOGIQUE*

Modifications radiologiques telles que des opacités focales en verre dépoli ou infiltrats localisés, dyspnée et hypoxie

Grade
Grade

Définition Grade 1 : Pneumopathie inflammatoire

Asymptomatique ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; ne nécessitant aucune intervention

Définition Grade 2 : Pneumopathie inflammatoire

Symptomatique ; nécessitant une intervention médicale; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne

Recommandations de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Suspendre le traitement.

Initier une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Après amélioration, le traitement peut être repris après réduction progressive des corticoïdes.

En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’initiation d’une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le traitement doit être arrêté définitivement.

Définition Grade 3 : Pneumopathie inflammatoire

Symptômes sévères ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne, oxygénothérapie recommandée

Recommandations de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Définition Grade 4 : Pneumopathie inflammatoire

Atteinte respiratoire avec mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une intervention en urgence (ex. Trachéotomie ou intubation)

Recommandations de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l’incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle et infiltration pulmonaire, était de 3,4 % (87/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 0,8 % (21/2578) et 1,7 % (44/2578) des patients. respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7 % (19/2578) et <0,1 % (1/2578) des patients. respectivement. Des cas de Grade 5 ont été rapportés chez <0,1 % (2/2578) des patients dans ces études.

Délai médian de survenue : 3,6 mois (de 0,2 à 19,6 mois)
Délai médian de résolution : 6,1 semaines (de 0,1+ à 96,7+ semaines)
Cas résolus : 63 patients (72,4 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab, 3 mg/kg dans le mélanome, l’incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 7,8 % (35/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés respectivement chez 4,7 % (21/448), 1,1 % (5/448) et 0,2 % (1/448) des patients. Un des cas de pneumopathies de Grade 3 s’est aggravé durant 11 jours avec une issue fatale.

Délai médian de survenue : 2,6 mois (de 0,7 à 12,6 mois)
Délai médian de résolution : 6,1 semaines (de 0,3 à 35,1+ semaines)
Cas résolus : 33 patients (94,3 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 6,2% (34/547). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 3,1% (17/547) et 1,1% (6/547) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n’a été rapporté dans cette étude.

Délai médian de survenue: 2,6 mois (de 0,25 à 20,6 mois)
Délai médian de résolution: 6,1 semaines (de 0,7 à 85,9+ semaines)
Cas résolus: 31 patients (91,2%)

+ : indique une donnée censurée

* Exclure une origine infectieuse (dont les pneumopathies bactériennes ou d’origine virale, la pneumocystose à P.carinii/jirovecii), néoplasique, ou toute autre étiologie non médicamenteuse

Colite d'origine immunologique

Diarrhée, douleurs abdominales, présence de mucus ou sang dans les selles

Grade
Grade

Définition Grade 1 : Colite

Asymptomatique ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; ne nécessitant aucune intervention

Définition Grade 2 : Colite

Douleurs abdominales, présence de mucus ou de sang dans les selles

Recommandations de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Suspendre le traitement.

Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Après amélioration, le traitement peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire.

En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’initiation d’une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de Méthylprednisolone ou équivalent, et le traitement doit être arrêté définitivement.

Définition Grade 3 : Colite

Douleurs abdominales sévères ; modification de la fréquence des selles ; nécessitant une intervention médicale ; signes péritonéaux

Recommandations de modification de traitement pour diarrhée ou colite de Grade 3 (nivolumab monothérapie, hormis durant la seconde phase de traitement faisant suite au traitement en association)

Suspendre le traitement.

Initier une corticothérapie a la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des corticoïdes.

En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’initiation de corticoïdes, nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté.

Recommandations de modification de traitement pour diarrhée ou colite de Grade 3 (nivolumab en association à l'ipilimumab ou durant la seconde phase de traitement de nivolumab en monothérapie faisant suite au traitement en association)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Définition Grade 4 : Colite

Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une intervention en urgence

Recommandations de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l’incidence des diarrhées, colites ou selles fréquentes était de 13,1 % (339/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 8,5 % (220/2578) et 3,0 % (78/2578) des patients. respectivement. Des cas de Grade 3 ont été rapportés chez 1,6 % (41/2578) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n’a été rapporté dans ces études.

Délai médian de survenue : 1,8 mois (de 0,0 à 26,6 mois)
Délai médian de résolution : 2,1 semaines (de 0,1 à 124,4+ semaines)
Cas résolus : 296 patients (88,1 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab, 3 mg/kg dans le mélanome, l’incidence des diarrhées ou colites était de 46,7 % (209/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 13,6 % (61/448), 15,8 % (71/448) et 0,4 % (2/448) des patients. respectivement. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté.

Délai médian de survenue : 1,2 mois (de 0,0 à 22,6 mois)
Délai médian de résolution : 3,0 semaines (de 0,1 à 159,4+ semaines)
Cas résolus : 186 patients (89,4 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des diarrhées ou colites était de 28,2% (154/547). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 10,4% (57/547) et 4,9% (27/547) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n’a été rapporté.

Délai médian de survenue: 1,2 mois (de 0,0 à 24,7 mois)
Délai médian de résolution: 2,4 semaines (de 0,1 à 103,1+ semaines)
Cas résolus: 140 patients (91,5%)

+ : indique une donnée censurée

Hépatite d’origine immunologique

Augmentation des transaminases ou de la bilirubine totale

Grade
Grade

Définition de Grade 1 :

Augmentation des ALAT/ASAT : > LSN - 3,0 x LSN

Augmentation de la bilirubine totale : > LSN - 1,5 x LSN

Troubles hépatobiliaires : Asymptomatique ou symptômes légers ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; ne nécessitant aucune intervention

Définition de Grade 2 :

Augmentation des ALAT/ASAT : > 3,0 - 5,0 x LSN

Augmentation de la bilirubine totale : > 1,5 - 3,0 x LSN

Troubles hépatobiliaires : Modéré ; nécessitant une intervention minimale, locale ou non invasive; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne adaptées à l’âge

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Suspendre le traitement.

La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Après amélioration, le traitement peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire.

En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’initiation d’une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et le traitement doit être arrêté définitivement.

Définition de Grade 3 : Augmentation des transaminases ou de la bilirubine totale

Augmentation des ALAT/ASAT : > 5,0 - 20,0 x LSN

Augmentation de la bilirubine totale : > 3,0 - 10,0 x LSN

Troubles hépatobiliaires : Sévère ou médicalement significatif mais sans mise en jeu immédiate du pronostic vital ; indication d’hospitalisation ou de prolongation d’hospitalisation ; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Définition de Grade 4 :

Augmentation des ALAT/ASAT : > 20,0 x LSN

Augmentation de la bilirubine totale : > 10,0 x LSN

Troubles hépatobiliaires : Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une intervention en urgence

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

ALT/AST on-treatment increase >5.0-10.0 × ULN

Management

Withhold treatment until laboratory values return to baseline.

Initiate treatment with corticosteroids at a dose of 1 to 2 mg/kg/day methylprednisolone equivalents.

ALT/AST on-treatment increase >10.0 × ULN

Management

Permanently discontinue treatment.

Initiate treatment with corticosteroids at a dose of 1 to 2 mg/kg/day methylprednisolone equivalents.

ALT/AST on-treatment increase >8.0-10.0 × ULN

Management

Withhold treatment until laboratory values return to baseline.

Initiate treatment with corticosteroids at a dose of 1 to 2 mg/kg/day methylprednisolone equivalents.

ALT/AST on-treatment increase >10.0 × ULN

Management

Permanently discontinue treatment.

Initiate treatment with corticosteroids at a dose of 1 to 2 mg/kg/day methylprednisolone equivalents.

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 6,7 % (173/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 3,5 % (91/2578) et 1,2 % (32/2578) des patients respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6 % (41/2578) et 0,3 % (9/2578) des patients. respectivement. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté dans ces études.

Délai médian de survenue : 2,1 mois (de 0,0 à 27,6 mois)
Délai médian de résolution : 5,9 semaines (de 0,1 à 82,6+ semaines)
Cas résolus : 132 patients (76,7 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab, 3 mg/kg dans le mélanome, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 29,5 % (132/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 6,7 % (30/448), 15,4 % (69/448) et 1,8 % (8/448) des patients. respectivement. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté.

Délai médian de survenue : 1,5 mois (de 0,0 à 30,1 mois)
Délai médian de résolution : 5,1 semaines (de 0,1 à 106,9 semaines)
Cas résolus : 124 patients (93,9 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 18,5% (101/547). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) et 1,6% (9/547) des patients. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté.

Délai médian de survenue: 2,0 mois (de 0,4 à 26,8)
Délai médian de résolution: 6,1 semaines (de 0,1+ à 82,9+ semaines)
Cas résolus: 86 patients (85,1 %)

+ : indique une donnée censurée

AFFECTION CUTANÉE D’ORIGINE IMMUNOLOGIQUE

éruptions cutanées, prurit, Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET)

Grade
Grade

Définition Grade 1 : éruption cutanée acnéiforme

Papules et/ou pustules couvrant < 10 % de la surface corporelle, associées ou non à des symptômes de prurit ou de sensibilité cutanée

Définition Grade 2 : éruption cutanée acnéiforme

Papules et/ou pustules couvrant 10 à 30 % de la surface corporelle, associées ou non à des symptômes de prurit ou de sensibilité cutanée ; associées à un impact psychosocial ; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne

Définition Grade 3 : éruption cutanée acnéiforme

Papules et/ou pustules couvrant > 30 % de la surface corporelle, associées ou non à des symptômes de prurit ou de sensibilité cutanée ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne ; associées à une surinfection locale nécessitant une antibiothérapie orale

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Suspendre le traitement jusqu’à la résolution des symptômes.

Les éruptions cutanées sévères doivent être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Définition Grade 4 : éruption cutanée acnéiforme

Papules et/ou pustules (quel que soit le % de surface corporelle atteinte), associées ou non à des symptômes de prurit ou de sensibilité cutanée et associées à une surinfection cutanée étendue nécessitant une antibiothérapie IV ; mise en jeu du pronostic vital

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Les éruptions cutanées sévères doivent être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Syndrome de Stevens-Johnson de Grade 3:

Desquamation cutanée couvrant < 10 % de la surface corporelle avec signes associés (ex : érythème, purpura, décollement épidermique et atteinte muqueuse)

Syndrome de Stevens-Johnson de Grade 4:

Desquamation cutanée couvrant 10 à 30 % de la surface corporelle avec signes associés (ex : érythème, purpura, décollement épidermique et atteinte muqueuse)

Nécrolyse épidermique toxique de Grade 4

Desquamation cutanée couvrant 10 à 30 % de la surface corporelle avec symptômes associés (ex : érythème, purpura, ou décollement épidermique)

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

En cas de suspicion de SSJ ou NET, suspendre le traitement et adresser le patient à un service spécialisé pour évaluation et traitement.

Si le diagnostic d’un SSJ ou NET est confirmé, le traitement doit être arrêté définitivement.

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l’incidence des éruptions cutanées était de 26,4 % (680/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 en sévérité et ont été rapportés chez 20,1 % (518/2578) des patients. Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 5,1 % (131/2578) et 1,2 % (31/2578) des patients. respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n’a été rapporté dans ces études.

Délai médian de survenue : 1,4 mois (de 0,0 à 27,9 mois)
Délai médian de résolution : 17,1 semaines (de 0,1 à 150,0+ semaines)
Cas résolus : 428 patients (63,8 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab, 3 mg/kg dans le mélanome, l’incidence des éruptions cutanées était de 65,0 % (291/448). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 20,3 % (91/448) et 7,6 % (34/448) des patients. respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n’a été rapporté.

Délai médian de survenue : 0,5 mois (de 0,0 à 19,4 mois)
Délai médian de résolution : 11,4 semaines (de 0,1 à 150,1+ semaines)
Cas résolus : 191 patients (65,9 %)

+ : indique une donnée censurée

De rares cas de SJS et de NET dont certains d’issue fatale ont été observés (voir rubriques Posologie et mode d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi du RCP).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des éruptions cutanées était de 48,8% (267/547). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 13,7% (75/547) et 3,7% (20/547) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n’a été rapporté.

Délai médian de survenue: 0,9 mois (de 0,0 à 17,9 mois)
Délai médian de résolution: 11,6 semaines (de 0,1 à 126,7+ semaines)
Cas résolus: 192 patients (72,2%)

+ : indique une donnée censurée

NÉPHRITE ET DYSFONCTION RÉNALE D’ORIGINE IMMUNOLOGIQUE

augmentation asymptomatique de la créatininémie

Grade
Grade

Définition Grade 1 :

Créatinine augmentée : > 1 - 1,5 x valeur de base ; > LSN - 1,5 x LSN

Trouble rénal et des voies urinaires : Asymptomatique ou symptômes légers ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; ne nécessitant aucune intervention

Définition Grade 2 :

Créatinine augmentée : > 1,5 - 3,0 x valeur de base ; > 1,5 - 3,0 x LSN

Trouble rénal et des voies urinaires : Modéré ; nécessitant une intervention minimale, locale ou non invasive; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Suspendre le traitement. Initier une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Après amélioration, le traitement peut être repris après réduction progressive des corticoïdes.

En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’initiation d’une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le traitement doit être arrêté définitivement.

Définition Grade 3 :

Créatinine augmentée : > 3,0 x valeur de base ; > 3,0 - 6,0 x LSN

Trouble rénal et des voies urinaires : Sévère ou médicalement significatif mais sans mise en jeu immédiate du pronostic vital ; indication d’hospitalisation ou de prolongation d’hospitalisation ; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Suspendre le traitement.

Initier une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, le traitement peut être repris après réduction progressive des corticoïdes.

En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’initiation d’une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le traitement doit être arrêté définitivement.

Définition Grade 4 :

Créatinine augmentée : > 6,0 x LSN

Trouble rénal et des voies urinaires : Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une intervention en urgence

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement. Initier une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l’incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 2,8 % (71/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportée chez 1,6 % (41/2578) et 0,7 % (18/2578) des patients. respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4 % (11/2578) et <0,1 % (1/2578) des patients. respectivement. Aucun cas de néphrite ou de dysfonction rénale de Grade 5 n’a été rapporté dans ces études.

Délai médian de survenue : 2,3 mois (de 0,0 à 18,2 mois)
Délai médian de résolution : 12,1 semaines (de 0,3+ à 79,1+ semaines)
Cas résolus : 42 patients (61,8 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab, 3 mg/kg dans le mélanome, l’incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 5,1 % (23/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 1,6 % (7/448), 0,9 % (4/448) et 0,7 % (3/448) des patients. respectivement. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté.

Délai médian de survenue : 2,6 mois (de 0,5 à 21,8 mois)
Délai médian de résolution : 2,1 semaines (de 0,1 à 125,1+ semaines)
Cas résolus : 21 patients (91,3 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 8,8% (48/547). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) et 0,5% (3/547) des patients. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté.

Délai médian de survenue: 2,1 mois (de 0,0 à 16,1)
Délai médian de résolution: 13,2 semaines (de 0,1+ à 106,0+)
Cas résolus: 37 patients (77,1 %)

+ : indique une donnée censurée

Endocrinopathies d'origine immunologique

(hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire, hypophysite y compris hypopituitarisme, diabète, acidocétose diabétique)

Grade
Grade

Grade 1: Hypothyroïdie

Asymptomatique ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; ne nécessitant aucune intervention

Grade 2: Hypothyroïdie

Symptomatique ; nécessitant un traitement thyroïdien substitutif ; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être suspendu.

Initier un traitement substitutif en hormone thyroïdienne, si nécessaire.

La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

Grade 3: Hypothyroïdie

Symptômes sévères; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne ; nécessitant une hospitalisation

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être suspendu.

Initier un traitement substitutif en hormone thyroïdienne, si nécessaire.

La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

Grade 4: Hypothyroïdie

Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une intervention en urgence

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement

Initier un traitement substitutif en hormone thyroïdienne, si nécessaire.

La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 9,6% (248/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,2% (107/2578) et 5,4% (139/2578) des patients. respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez <0,1% (2/2578) des patients. Des hypophysites (1 de Grade 1, 2 de Grade 2, 5 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (4 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) (1 de Grade 1, 9 de Grade 2, et 5 de Grade 3), un diabète (incluant un diabète de type 1) (3 de Grade 2 et 1 de Grade 3) et des acidocétoses diabétiques (2 de Grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté dans ces études.

Délai médian de survenue: 2,8 mois (de 0,3 à 29,1 mois)
Délai de résolution: 0,4 à 144,1+ semaines
Cas résolus: 117 patients (42,9%)

+ : indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2% (113/448). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients. respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients. respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients. respectivement. Des diabètes de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2% (1/448) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté.

Délai médian de survenue: 1,9 mois (de 0,0 à 28 mois)
Délai de résolution: 0,4 à 155,4+ semaines
Cas résolus: 64 patients (45,4%)

+ : indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 27,2% (149/547). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients. Des hypophysites sont survenues chez 4,0% (22/547) des patients. Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,4% (2/547) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez respectivement 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients. Des diabètes, notamment des cas de diabète de type 1 (3 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 3 de Grade 4) et une acidocétose diabétique (1 de Grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de Grade 5 n’a été rapportée.

Délai médian de survenue: 1,9 mois (de 0,0 à 22,3 mois)
Délai médian de résolution: 0,4 à 130,3+ semaines
Cas résolus: 76 patients (42,7%)

+ : indique une donnée censurée.

Grade
Grade

Grade 1: Hyperthyroïdie

Asymptomatique ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; ne nécessitant aucune intervention

Grade 2: Hyperthyroïdie

Symptomatique ; nécessitant un traitement thyroïdien suppressif ; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être suspendu.

Initier un traitement par antithyroïdiens, si nécessaire.

Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration (des évènements de Grade 2 ou 3), le traitement peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire.

Grade 3: Hyperthyroïdie

Symptômes sévères; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne ; nécessitant une hospitalisation

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être suspendu.

Initier un traitement par antithyroïdiens, si nécessaire.

Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde.

Après amélioration (des évènements de Grade 2 ou 3), le traitement peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire.

Grade 4: Hyperthyroïdie

Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une intervention en urgence

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier un traitement par antithyroïdiens, si nécessaire.

Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde.

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 9,6% (248/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,2% (107/2578) et 5,4% (139/2578) des patients. respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez <0,1% (2/2578) des patients. Des hypophysites (1 de Grade 1, 2 de Grade 2, 5 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (4 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) (1 de Grade 1, 9 de Grade 2, et 5 de Grade 3), un diabète (incluant un diabète de type 1) (3 de Grade 2 et 1 de Grade 3) et des acidocétoses diabétiques (2 de Grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté dans ces études.

Délai médian de survenue: 2,8 mois (de 0,3 à 29,1 mois)
Délai de résolution: 0,4 à 144,1+ semaines
Cas résolus: 117 patients (42,9%)

+ : indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2% (113/448). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients. respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients. respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients. respectivement. Des diabètes de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de grade 4 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2% (1/448) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté.

Délai médian de survenue: 1,9 mois (de 0,0 à 28 mois)
Délai de résolution: 0,4 à 155,4+ semaines
Cas résolus: 64 patients (45,4%)

+ : indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 27,2% (149/547). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients. Des hypophysites sont survenues chez 4,0% (22/547) des patients. Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,4% (2/547) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez respectivement 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients. Des diabètes, notamment des cas de diabète de type 1 (3 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 3 de Grade 4) et une acidocétose diabétique (1 de Grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de Grade 5 n’a été rapportée.

Délai médian de survenue: 1,9 mois (de 0,0 à 22,3 mois)
Délai médian de résolution: 0,4 à 130,3+ semaines
Cas résolus: 76 patients (42,7%)

+ : indique une donnée censurée.

Grade
Grade

Grade 1: Insuffisance surrénalienne

Asymptomatique ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; ne nécessitant aucune intervention

Grade 2: Insuffisance surrénalienne

Symptômes modérés ; nécessitant une intervention médicale

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être suspendu.

Initier une corticothérapie substitutive à une dose physiologique, si nécessaire.

La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

Grade 3: Insuffisance surrénalienne

Symptômes sévères; nécessitant une hospitalisation

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier une corticothérapie substitutive à une dose physiologique, si nécessaire.

La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

Grade 4: Insuffisance surrénalienne

Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une intervention en urgence

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier une corticothérapie substitutive à une dose physiologique, si nécessaire.

La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 9,6% (248/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,2% (107/2578) et 5,4% (139/2578) des patients. respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez <0,1% (2/2578) des patients. Des hypophysites (1 de Grade 1, 2 de Grade 2, 5 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (4 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) (1 de Grade 1, 9 de Grade 2, et 5 de Grade 3), un diabète (incluant un diabète de type 1) (3 de Grade 2 et 1 de Grade 3) et des acidocétoses diabétiques (2 de Grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté dans ces études.

Délai médian de survenue: 2,8 mois (de 0,3 à 29,1 mois)
Délai de résolution: 0,4 à 144,1+ semaines
Cas résolus: 117 patients (42,9%)

+ : indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2% (113/448). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients. respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients. respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients. respectivement. Des diabètes de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de grade 4 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2% (1/448) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté.

Délai médian de survenue: 1,9 mois (de 0,0 à 28 mois)
Délai de résolution: 0,4 à 155,4+ semaines
Cas résolus: 64 patients (45,4%)

+ : indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 27,2% (149/547). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients. Des hypophysites sont survenues chez 4,0% (22/547) des patients. Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,4% (2/547) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez respectivement 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients. Des diabètes, notamment des cas de diabète de type 1 (3 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 3 de Grade 4) et une acidocétose diabétique (1 de Grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de Grade 5 n’a été rapportée.

Délai médian de survenue: 1,9 mois (de 0,0 à 22,3 mois)
Délai médian de résolution: 0,4 à 130,3+ semaines
Cas résolus: 76 patients (42,7%)

+ : indique une donnée censurée.

Grade
Grade

Grade 1: Hypophysite

Asymptomatique ou symptômes légers ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; ne nécessitant aucune intervention

Grade 2: Hypophysite

Modérée ; nécessitant une intervention minimale, locale ou non invasive; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne adaptées à l’âge

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être suspendu.

Initier un traitement substitutif hormonal, si nécessaire.

Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée, en cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire. Après amélioration (des évènements de Grade 2 ou 3) le traitement peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire.

La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

Grade 3: Hypophysite

Symptômes sévères ou médicalement significatifs mais ne mettant pas immédiatement en jeu le pronostic vital ; indication d’hospitalisation ou de prolongation; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne ;

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être suspendu.

Initier un traitement substitutif hormonal, si nécessaire.

Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée, en cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire.

Après amélioration (des évènements de Grade 2 ou 3) le traitement peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire.

La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

Grade 4: Hypophysite

Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une intervention en urgence

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier un traitement substitutif hormonal, si nécessaire.

Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée, en cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire.

La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 9,6% (248/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,2% (107/2578) et 5,4% (139/2578) des patients. respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez <0,1% (2/2578) des patients. Des hypophysites (1 de Grade 1, 2 de Grade 2, 5 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (4 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) (1 de Grade 1, 9 de Grade 2, et 5 de Grade 3), un diabète (incluant un diabète de type 1) (3 de Grade 2 et 1 de Grade 3) et des acidocétoses diabétiques (2 de Grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté dans ces études.

Délai médian de survenue: 2,8 mois (de 0,3 à 29,1 mois)
Délai de résolution: 0,4 à 144,1+ semaines
Cas résolus: 117 patients (42,9%)

+ : indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2% (113/448). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients. respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients. respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients. respectivement. Des diabètes de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de grade 4 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2% (1/448) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté.

Délai médian de survenue: 1,9 mois (de 0,0 à 28 mois)
Délai de résolution: 0,4 à 155,4+ semaines
Cas résolus: 64 patients (45,4%)

+ : indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 27,2% (149/547). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients. Des hypophysites sont survenues chez 4,0% (22/547) des patients. Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,4% (2/547) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez respectivement 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients. Des diabètes, notamment des cas de diabète de type 1 (3 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 3 de Grade 4) et une acidocétose diabétique (1 de Grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de Grade 5 n’a été rapportée.

Délai médian de survenue: 1,9 mois (de 0,0 à 22,3 mois)
Délai médian de résolution: 0,4 à 130,3+ semaines
Cas résolus: 76 patients (42,7%)

+ : indique une donnée censurée.

Grade
Grade

Grade 1:

Diabete (hyperglycémie): Glycémie à jeun > LSN - 160 mg/dL ;

Glycémie à jeun > LSN - 8,9 mmol/L

Acidose : pH inférieur à la normale, mais ≥ 7,3

Grade 2:

Hyperglycémie: Glycémie à jeun > 160 – 250 mg/dL ; Glycémie à jeun > 8,9 - 13,9 mmol/L

Grade 3:

Hyperglycémie: >250 - 500 mg/dL ; >13.9 - 27.8 mmol/L; nécessitant une hospitalisation

Acidose: pH < 7.3

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être suspendu.

Initier un traitement substitutif par insuline, si nécessaire.

La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif approprié par insuline est utilisé

Grade 4:

Hyperglycémie: >500 mg/dL ; >27.8 mmol/L; Mise en jeu du pronostic vital

Acidose : Mise en jeu du pronostic vital

Recommandation de modification de traitement (nivolumab ou nivolumab + ipilimumab)

Le traitement doit être arrêté définitivement.

Initier un traitement substitutif par insuline, si nécessaire.

La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif approprié par insuline est utilisé

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l’incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 9,6 % (248/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,2 % (107/2578) et 5,4 % (139/2578) des patients. respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez <0,1 % (2/2578) des patients. Des hypophysites (1 de Grade 1, 2 de Grade 2, 5 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (4 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) (1 de Grade 1, 9 de Grade 2, et 5 de Grade 3), un diabète (incluant un diabète de type 1) (3 de Grade 2 et 1 de Grade 3) et des acidocétoses diabétiques (2 de Grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté dans ces études.

Délai médian de survenue : 2,8 mois (de 0,3 à 29,1 mois)
Délai de résolution : 0,4 à 144,1+ semaines
Cas résolus : 117 patients (42,9 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab, 3 mg/kg dans le mélanome, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2 % (113/448). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5 % (65/448) et 1,3 % (6/448) des patients. respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez 5,8 % (26/448) et 2,0 % (9/448) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4 % (2/448) et 0,7 % (3/448) des patients. respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6 % (7/448), 1,3 % (6/448) et 0,2 % (1/448) des patients. respectivement. Des diabètes de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 ainsi qu’une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2 % (1/448) des patients. Aucun cas de Grade 5 n’a été rapporté.

Délai médian de survenue : 1,9 mois (de 0,0 à 28,1 mois)
Délai de résolution : 0,4 à 155,4+ semaines
Cas résolus : 64 patients (45,4 %)

+ : indique une donnée censurée

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le carcinome à cellules rénales, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 27,2% (149/547). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients. Des hypophysites sont survenues chez 4,0% (22/547) des patients. Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients. respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,4% (2/547) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez respectivement 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients. Des diabètes, notamment des cas de diabète de type 1 (3 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 3 de Grade 4) et une acidocétose diabétique (1 de Grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de Grade 5 n’a été rapportée.

Délai médian de survenue: 1,9 mois (de 0,0 à 22,3 mois)
Délai médian de résolution: 0,4 à 130,3+ semaines
Cas résolus: 76 patients (42,7%)

+ : indique une donnée censurée